Mit einem neuen, besseren Referenzgenom für das menschliche Erbgut hat ein internationales Team einen wichtigen Meilenstein erreicht: Weit über hundert Forscherinnen und Forscher haben im Fachblatt «Nature» ein neues Referenzgenom vorgestellt, das die menschliche Vielfalt nicht nur wesentlich besser darstellt als bisher, sondern auch deutlich genauer ist. Es wurde unter der Leitung des «Human Pangenome Reference»-Konsortiums erarbeitet und ersetzt die bisherige Erbgutreferenz, die bislang der Bezugspunkt für genetische Analysen und Experimente ist.

Die neue Vorlage basiert nun nicht mehr auf dem Erbgut von einem, sondern auf dem von 47 Menschen unterschiedlicher Herkunft. Dieser sogenannte Entwurf für eine Pangenom-Referenz ist vor allem für die Erforschung genetisch bedingter Krankheiten wichtig.

Als Genom wird die Gesamtheit aller Erbinformationen einer Zelle bezeichnet. Diese Informationen werden durch vier Grundbausteine der DNS (Desoxyribonukleinsäure) gebildet. Die Reihenfolge dieser Bausteine oder Nukleinbasen, die auch als Buchstaben bezeichnet werden, entscheidet unter anderem darüber, welche Proteine im Körper gebildet werden, die wiederum Entwicklung und Funktionen jedes Organismus steuern. Deswegen wird die DNS auch als Bauplan des Lebens bezeichnet – und jeder Schritt auf dem Weg zu einer lückenloseren Entzifferung des Genoms als wissenschaftliche Sensation gefeiert.

Zu mehr als 99 Prozent identisch

So auch die Vorstellung der ersten Erbgut-Blaupause vor über zwei Jahrzehnten: 2001 berichteten Wissenschaftler des staatlich finanzierten Humangenomprojekts sowie der Genforscher Craig Venter in zwei Fachjournalen, die Sequenz des menschlichen Erbguts entziffert zu haben. Eine solche Sequenz beschreibt die Reihenfolge der Bausteine im Erbgut, ihre Abfolge wird mithilfe von Sequenzierungsverfahren bestimmt.

Diese Sequenzen unterscheiden sich von Individuum zu Individuum geringfügig, im Durchschnitt sind die Genome von zwei Menschen zu mehr als 99 Prozent identisch. Die verbliebenen Unterschiede prägen die genetische Einzigartigkeit eines jeden Menschen und können unter anderem Aufschluss über seine Gesundheit geben.

Wie Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik am Deutschen Krebsforschungszentrum, erklärt, geht die Entstehung vieler Krankheiten, insbesondere von Krebs und klassischen Erbkrankheiten, auf Veränderungen im Erbgut zurück: «Um die Veränderungen zu erkennen, die für die Entstehung oder Ausbreitung solcher Krankheiten verantwortlich sind, werden die Genome – beispielsweise von Tumorzellen – entschlüsselt und mit dem sogenannten humanen Referenzgenom verglichen.»

«Wir benutzen die Referenz wie ein Koordinatensystem oder eine Landkarte.»

Benedict Paten, Genetiker und Autor der Hauptstudie

Dessen Wichtigkeit sei für Aussenstehende schwer zu erkennen, merkt Benedict Paten von der University of California Santa Cruz, Autor der Hauptstudie, in einem Pressegespräch an: «Wir benutzen die Referenz wie ein Koordinatensystem oder eine Landkarte. Und wir beziehen uns ständig auf ihre Sequenzen, wenn wir über Gene sprechen.»

Das 2003 publizierte Referenzgenom basiert auf der 2001 veröffentlichten Sequenzierung und damit zum Grossteil auf dem Erbgut eines einzigen Menschen. Es wurde seither zwar aktualisiert und ergänzt. Nichtsdestotrotz ist es begrenzt und kann seltenere Sequenzen oder solche, die nur bei bestimmten Menschen vorkommen, nicht repräsentieren, wie der Genetiker und Mitautor der Hauptstudie, Adam Phillippy vom National Institutes of Health in den USA, erläutert: «Jeder Mensch hat ein einzigartiges Genom, sodass die Verwendung einer einzigen Referenzgenomsequenz für jeden Menschen zu Ungleichheiten bei genomischen Analysen führen kann.» Das bedeute etwa, dass die Vorhersage einer genetischen Krankheit bei einer Person, deren Genom sich stärker vom Referenzgenom unterscheidet, weniger gut funktioniere.

Schritt in der Demokratisierung des Genoms

Die neue Genkarte basiert zwar erst auf dem Erbgut von 47 Menschen unterschiedlicher Herkunft, doch die Forschenden verfolgen das Ziel, die Zahl bis Mitte 2024 auf 350 zu erhöhen. Für Peter Lichter stellt bereits die aktuelle Veröffentlichung einen erfolgreichen Meilenstein dar: «Die Daten erlauben nicht nur, die genombiologischen Fragen nach der genetischen Variabilität innerhalb eines Individuums beziehungsweise global genauer zu untersuchen, sie legen auch den Grundstein für verbesserte, medizinisch nutzbare Referenzgenome.» André Reis, Direktor des Humangenetischen Instituts am Universitätsklinikum Erlangen, ergänzt: «Es ist ein wichtiger erster Schritt in der Demokratisierung des Genoms und der Teilhabe von Menschen nicht-europäischer Abstammung an den Errungenschaften der Genomforschung.»

Die nun erstellte Genomreferenz bildet nicht nur eine grössere Vielfalt ab: Sie ist auch genauer als die alte Referenz. Möglich wurde dies durch jüngste technologische Fortschritte wie die sogenannte Long-Read-DNS-Sequenzierung, bei der längere Abschnitte der DNS auf einmal gelesen werden. Die Technik erlaubte die Erstellung der ersten vollständigen menschlichen Genomsequenz, über die im vergangenen Jahr im Fachblatt «Science» berichtet wurde und die nun in die neue Referenz aufgenommen wurde.

«Jetzt schliessen sich praktisch alle Lücken, die in der ersten Version des Genoms noch vorhanden waren.»

André Reis, Genetiker

Insgesamt werden in der Genomreferenz den Studienautoren zufolge 99 Prozent des menschlichen Erbguts mit einer Genauigkeit von 99 Prozent dargestellt. Zudem repräsentiert der neue Pangenom-Entwurf viele verschiedene Versionen des menschlichen Genoms zur gleichen Zeit, während das frühere Referenzgenom eine einzige, lineare Sequenz war. Dies gibt Forschenden mehr Möglichkeiten, die neue Referenz für die Analyse anderer menschlicher Genomsequenzen zu nutzen und Varianten von Genabschnitten zu identifizieren. «Dies wird letztlich dazu beitragen, Gentests zu verbessern und uns gleichzeitig ein klareres Verständnis des Beitrags aller Arten von genetischen Variationen zur Bekämpfung von Krankheiten zu vermitteln», hofft Studienautor Paten.

«Auf diese Weise werden wir beispielsweise die genetischen Ursachen für bestimmte Formen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder auch Schizophrenie besser verstehen und in der Lage sein, sie besser zu behandeln», fügt Mitautor Evan Eichler von der University of Washington hinzu.

Auch mit den Studien nicht befasste Wissenschaftler sehen in der neuen Referenz enormes Potenzial. «Diese Studie, die jetzt in ‹Nature› erschienen ist, sowie die erste vollständige Genomsequenzierung, die letztes Jahr im Journal ‹Science› veröffentlicht wurde, schliessen praktisch alle Lücken, die in der ersten Version des Genoms noch vorhanden waren», fasst Reis zusammen. Die neue Genomreferenz erlaube vor allem die Untersuchung des Einflusses von strukturellen Varianten auf Merkmale und Erkrankungen, die bisher nicht in grossen genomweiten Assoziationsstudien von sogenannten Volkskrankheiten berücksichtigt werden konnten. Ebenso könne es neue Erkenntnisse zu den sogenannten Seltenen Erkrankungen ermöglichen.

Wegweiser im Universum der genetischen Unterschiede

Für Siegfried Schloissnig, Projektleiter am österreichischen Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, steht gar ein «Umbruch in der Genomik» an. Das auf einer Person basierte Referenzgenom werde durch eine Zusammensetzung vieler ersetzt: «Diese radikale Änderung der Grundlage vieler analytischer Verfahren erfordert eine Anpassung dieser oder die Entwicklung komplett neuer Ansätze.»

Zunächst werde der erste Entwurf eines Pangenoms allerdings vermutlich vor allem dazu dienen, genomische Analysen zu verbessern, erklärt Paten: «Längerfristig hoffe ich, dass sich das Pangenom zu einem Standard-Koordinatensystem entwickeln wird, das es uns ermöglicht, das Universum der genetischen Unterschiede in der Bevölkerung umfassender zu erörtern.» Bis zur Übernahme und Verwendung der nun präsentierten Referenz durch die klinische Forschungsgemeinschaft brauche es allerdings Zeit. Paten erklärt: «Die Quintessenz ist, dass wir hier die Grundlage der Genomik neu erzählen, um eine vielfältige, umfassende Darstellung der menschlichen Variation als grundlegende Referenzstruktur zu schaffen und so Verzerrungen abzuschwächen. Und das ist entscheidend, wenn wir wollen, dass die Zukunft der Präzisionsmedizin allen gleichermassen zugutekommt.»

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