Genschere wird am Patienten getestet

Bei den ersten klinischen Studien zu Blut- oder Augenkrankheiten so ist eine Schweizer Firma führend.

Die Therapie von Crisprtx soll das defekte Gen ersetzen: Bei Menschen mit Sichelzellenanämie sind die Blutkörperchen sichelförmig statt rundFoto: Alamy

Die Therapie von Crisprtx soll das defekte Gen ersetzen: Bei Menschen mit Sichelzellenanämie sind die Blutkörperchen sichelförmig statt rundFoto: Alamy

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Gerade mal sieben Jahre sind vergangen, seit die revolutionäre Genschere Crispr/CAS erstmals beschrieben wurde. Seither hat das Gentechnikwerkzeug die Labors dieser Welt im Sturm erobert. Und nun laufen bereits die ersten klinischen Versuche, bei denen Ärzte und Forscher herausfinden wollen, ob man defekte Gene von Patienten – in den aktuellen Versuchen solche mit Blut- oder Augenkrankheiten – mit Crispr/CAS reparieren und so die Patienten möglicherweise gar heilen kann.

Zwei solche klinischen Versuche sind vor ein paar Monaten in den USA und Deutschland angelaufen. Sie unterscheiden sich grundsätzlich von den ethisch höchst fragwürdigen Experimenten des Chinesen He Jiankui, der im letzten November verkündete, zwei Mädchen seien zur Welt gekommen, deren Erbgut er im Embryostadium mit der Genschere Crispr/CAS gezielt verändert hatte. Anders als bei diesen umstrittenen Versuchen werden bei den jetzt getesteten Gentherapien nur Körperzellen verändert, nicht aber Keimzellen, die an die Nachkommen weitergegeben werden. Solche Gentherapiestudien sind, wenn sie sauber geplant und durchgeführt werden, ethisch kaum umstritten.

Ziel beider aktuellen klinischen Versuche ist es, eine erblich bedingte Blutkrankheit zu therapieren, bei denen der Blutfarbstoff Hämoglobin krankhaft verändert ist und daher nicht genügend Sauerstoff in die Körperzellen transportieren kann: Zum einen handelt es sich um die Beta-Thalassämie, zum anderen um die Sichelzellenanämie. Hinter den klinischen Versuchen stehen zwei Biotechfirmen: Crispr Therapeutics (Crisprtx), mit Hauptsitz in Zug und Forschungsstandort in Cambridge (USA), sowie die US-Firma Vertex.

Bei beiden Gentherapien werden den Patienten zuerst Blutstammzellen aus dem Knochenmark entnommen. Diese Zellen verändern die Forscher mit der Genschere Crispr/CAS und spritzen sie den Patienten danach wieder ein – in der Regel sind das Milliarden von geneditierten Zellen.

Die Patientin braucht keine Bluttransfusion mehr

Bislang wurden in beiden klinischen Studien je eine Patientin behandelt. Bei der Patientin, die an Beta-Thalassämie leidet und die zum Überleben alle zwei bis vier Wochen eine Bluttransfusion brauchte, scheint die Therapie an einer deutschen Universitätsklinik angeschlagen zu haben. Im Halbjahresreport schreibt Crisprtx dazu, dass die erste Patientin in den vier Monaten seit der Behandlung keine Bluttransfusionen mehr benötigte. «Wir sind extrem happy, dass sie seit vier bis fünf Monaten transfusionsfrei ist», sagt Rodger Novak, Verwaltungsratsvorsitzender, Präsident und Gründer von Crispr Therapeutics. «Das zeigt, dass das Verfahren prinzipiell funktioniert.»

Sollte die Studie weiterhin positiv verlaufen, hofft Novak, bis in gut einem Jahr genügend Daten gesammelt zu haben, um einen Zulassungsantrag vorzubereiten. Mit einem Zulassungsverfahren rechnet er im «allerbesten Fall» in drei Jahren.

Die Crisprtx-Therapie wäre dann aber nicht die erste Gentherapie gegen Beta-Thalassämie. In den USA und in Europa ist eine mit klassischen gentechnischen Methoden – also mit einem Virus als Genfähre – entwickelte Gentherapie namens Zynteglo (Hersteller: Bluebird Bio) auf dem Markt, mit einem exorbitanten Preisschild von 1,575 Millionen Euro. Damit ist Zynteglo nur unwesentlich billiger als die andere kommerziell erhältliche Gen­therapie, Zolgensma von Novartis. Diese ist wegen gefälschter Daten jüngst in die Kritik geraten.

Mit Mäusen funktioniert der Test

Der zweite klinische Gentherapieversuch wurde ebenfalls an einer Patientin durchgeführt. Es handelt sich dabei um die 34-jährige Victoria Gray aus dem US-Bundesstaat Mississippi, wie die News-Seite des öffentlichen Radios in den USA, NPR, kürzlich berichtete. Ob die Therapie von Crisprtx und Vertex bei der Mutter von vier Kindern anschlägt, kann man nach Aussagen der Ärzte allerdings erst in einigen Monaten sagen.

Die Gentherapie für beide erblich bedingten Blutkrankheiten ist identisch, obwohl sich die Gen­defekte und Krankheitsbilder unterscheiden. Dazu nutzten die Forscher von Crisprtx eine Besonderheit der Natur: Neben dem normalen Globin-Gen, das bei Erwachsenen das Protein Beta-Globin als Bestandteil des Blutfarbstoffs Hämoglobin produziert, existiert ein zweites, bei Erwachsenen stumm geschaltetes Globin-Gen (für das Eiweiss Gamma-Globin). Dieses ist normalerweise nur in Föten und Säuglingen aktiv – als Teil des fetalen Hämoglobins – und wird im Alter von sechs Monaten inaktiviert. Mit einem gentechnischen Trick reaktivierten die Crisprtx-Forscher das fetale Gamma-Globin-Gen in den Blutstammzellen der Patienten. Dieses soll nun, so das Ziel, den Job des defekten Globin-Gens übernehmen.

In Studien mit Mäusen hat die Strategie gemäss einer Firmenpräsentation von Crisprtx gut funktioniert. Demnach produzierten die modifizierten Blutstammzellen genug fetales Hämoglobin, um die Symptome der Blutkrankheiten wie zum Beispiel Atemnot und starke Schmerzen (Sichelzellen­anämie) oder eine schwere Blut­armut, die regelmässige Bluttransfusionen erfordert (Beta-Thalass­ämie), zum Verschwinden zu bringen. Ob das auch bei den Patienten so gelingt, werden die klinischen Versuche allerdings erst zeigen müssen.

Veränderte Zellen sollen nicht mehr abgestossen werden

Die beiden klinischen Studien zu den Blutkrankheiten sind derweil nicht die einzigen, bei denen die Genschere Crispr/CAS zum Einsatz kommt. Ebenfalls in den USA testet die Biotechfirma Editas zusammen mit der Pharmafirma Allergan eine Crispr-Gentherapie bei Patienten mit einem erblich bedingten Augenleiden, der «Leberschen Kongenitalen Amaurose 10». Anders als bei den Blutkrankheiten werden die Ärzte bei diesem klinischen Versuch die Genscheren-Moleküle direkt in die Netzhaut einspritzen, wo diese dann das defekte Gen vor Ort in den dortigen Zellen reparieren sollen.

Ausserhalb der USA und Deutschland laufen auch in China bereits mehrere klinische Versuche mit der Crispr/CAS-Methode. Bei den meisten dieser Studien werden neue zelluläre Krebstherapien getestet, sogenannte CAR-T-Zell-Therapien – ähnlich der Blutkrebstherapie Kymriah von Novartis, die derzeit bei uns nicht nur wegen spektakulärer klinischer Erfolge, sondern auch wegen ihres horrenden Preises für Schlagzeilen sorgt. Das Prinzip bei den laufenden Gentherapieversuchen ist dabei das gleiche wie bei der Therapie von Novartis: T-Zellen der Patienten werden im Labor mithilfe von Crispr/CAS scharf gemacht, sodass sie, zurück im Körper des Patienten, den Tumor angreifen und zerstören.

Noch einen Schritt weiter geht die Firma Crisprtx. Sie setzt auf fitte Zellen von gesunden Spendern, die im Labor nicht nur aufgepeppt, sondern auch so verändert werden, dass sie vom Immunsystem des Empfängers, dem Krebspatienten, nicht angegriffen und abgestossen werden. «Bei Mäusen hat das gut funktioniert», sagt Novak. Im Idealfall, so Novak weiter, brauche der Patient dann auch keine Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken. Vor kurzem konnte Crisprtx eine erste klinische Studie mit diesen sogenannt allogenen CAR-T-Zellen beginnen. Resultate liegen noch keine vor.



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Erstellt: 24.08.2019, 16:59 Uhr

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Beta-Thalassämie: Thalassämien sind Erkrankungen der roten Blutkörperchen, bei denen wegen eines defekten Gens der Blutfarbstoff Hämoglobin, der Sauerstoff in die Körperzellen bringt, nicht ausreichend gebildet werden kann. Die häufigste Form ist die Beta-Thalassämie, jedes Jahr werden 60 000 Kinder mit diesem Gendefekt geboren. Patienten mit einem schweren Verlauf benötigen alle zwei bis vier Wochen eine Bluttransfusion plus zusätzlich eine Behandlung gegen das überschüssige Eisen, das sich mit den Transfusionen ansammelt. Die Krankheit ist vor allem in Gegenden verbreitet, wo auch Malaria vorkommt. Denn Träger von nur einer Version des defekten Beta-Thalassämie-Gens haben keine Symptome, sind aber gegen Malaria geschützt.

Sichelzellenanämie: Auch die Sichelzellkrankheit ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen. Diese normalerweise runden Zellen sind bei Betroffenen sichelförmig. Jährlich kommen rund 300'000 Kinder mit dem Gendefekt zur Welt. Die Krankheit hat in der Regel eine schweren Verlauf, Symptome sind unter anderem starke Schmerzen bis hin zu Organschäden, die Lebenserwartung ist verkürzt. Betroffen sind vor allem dunkelhäutige Menschen aus Afrika sowie deren Nachfahren. Wie bei der Beta-Thalassämie sind auch Träger von nur einer Version des defekten Sichelzell-Gens vor einer Infektion mit dem Malariaerreger geschützt, weisen allerdings selber auch schwache Symptome der Erkrankung auf.

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