So funktioniert die Krebstherapie, die den Nobelpreis erhielt

Das Immunsystem des Menschen kann Tumore effektiv bekämpfen – wenn man seine Bremsen löst.

Immunzellen greifen eine Krebszelle (gelb) an. Foto: Getty Images

Immunzellen greifen eine Krebszelle (gelb) an. Foto: Getty Images

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Wer mit angezogener Handbremse versucht, sein Auto vom Fleck zu bewegen, erhält einen recht anschaulichen Einblick in die Gesetze der Physik. Was nur wenige wissen ist, dass die angezogene Bremse auch einen der bedeutendsten Fortschritte auf dem Gebiet der Krebsmedizin beschreibt. Auch die menschliche Immunabwehr hat nämlich Bremsen. Und bei manchen Krankheiten muss man sie erst lösen, bevor der eigene Körper loslegen und kämpfen kann.

Es gab selten einen Nobelpreis, der sich so schön erklären lässt wie die diesjährige Auszeichnung für Medizin. Der Japaner Tasuku Honjo von der Universität in Kyoto und der Amerikaner James «Jim» P. Allison von der Universität in Houston, Texas, erhalten die Ehrung dafür, die grundlegenden Prinzipien des immunologischen Bremssystems entdeckt und für eine neue Generation von hochwirksamen Krebstherapien genutzt zu haben. Den zwei Immunologen ist es zu verdanken, dass viele, wenn auch nicht alle Patienten, die bis vor wenigen Jahren nur sehr geringe Überlebensschancen hatten, mithilfe neu entwickelter Antikörper heute deutlich länger leben oder sogar vom Krebs befreit werden können.

Honjo entdeckte ein rätselhaftes Eiweiss

Die diesjährige Auszeichnung zeigt, welche Bedeutung die Grundlagenforschung für Fortschritte in der Behandlung schwerer Krankheiten hat, denn beide Forscher befassen sich in ihrer Arbeit eigentlich mit hochspeziellen molekularen Details des menschlichen Immunsystems. Honjo gilt unter Experten dabei sogar als stiller verträumter Nerd, der in einer recht spezialisierten Welt der Zell-Zell-Interaktionen lebt und viele seiner grossen Entdeckungen dabei eher zufällig gemacht hat.

Er war bereits 1992 auf ein Oberflächeneiweiss von Zellen des Abwehrsystems gestossen, dessen Funktion zunächst rätselhaft erschien. Wie der Immunologe jedoch durch eine konsequente Reihe von Experimenten zeigen konnte, übt das Eiweiss mit dem Kürzel PD-1 eine wichtige Schutzfunktion aus: Es hält eine besondere Klasse Immunzellen – die sogenannten T-Zellen – davon ab, irrtümlich den eigenen Körper anzugreifen. Im Englischen bezeichnen Fachleute solche molekularen Bremsen im Immunsystem heute als «checkpoint», als Kontrollpunkt.

Wenige Jahre später stiess James Allison auf eine zweite solche Bremse. Der Biochemiker war mit seiner Arbeit dabei gar nicht darauf aus, Krebs behandeln zu können, wie er selbst sagt. Erst als Assistenzprofessor am MD Anderson Cancer Center in Houston liess sich der Texaner von einer Kollegin dazu überreden, besondere Oberflächenstrukturen von T-Zellen zu erforschen. Und so kam Allison zu einem damals viel beachteten Oberflächeneiweiss mit dem kryptischen Kürzel CTLA-4. Auch von diesem Protein wusste man damals nicht, was es genau tat, geschweige denn, ob man es für eine Therapie nutzen konnte. Doch Allison folgte einem persönlichen Prinzip: «Ich tat, was meiner Ansicht nach jeder Grundlagenforscher tun sollte: bei Gelegenheit innehalten und über die Implikationen der eigenen fundamentalen Erkenntnisse für die Therapie am Menschen nachdenken.» So beschrieb er es vor drei Jahren im Fachblatt «Cell».

Von Kindheitserfahrungen geprägt: Nobelpreis-Gewinner James Allison verlor als Knabe seine Mutter wegen Krebs. (Video: Reuters)

Und während andere Immunologen noch über die Rolle des geheimnisvollen Eiweisses für Autoimmunkrankheiten nachdachten, kam der Forscher auf eine entscheidende Idee: Was würde passieren, wenn man die Bremse CTLA-4 in krebskranken Versuchstieren aus dem Verkehr zieht – also den Fuss von der Immunbremse nimmt? Würde der Körper den Krebs eigenständig bekämpfen?

Allison blockierte das Eiweiss mit einem sogenannten Antikörper in Mäusen, die Hautkrebs hatten. Es war nur ein Tierversuch, doch mit derart spektakulären Ergebnissen, dass Allison sie selbst zuerst nicht glauben wollte. «Es war zu schön, um wahr zu sein», erinnert sich der Biochemiker. Weitere Experimente bestätigten jedoch, was Allison vermutet hatte. Das Immunsystem der Tiere wurde entfesselt und stürzte sich auf die Krebszellen. Die Tumore schmolzen regelrecht dahin, und das auch bei ganz unterschiedlichen der mehr als 200 bekannten Krebsarten.

Langjähriges Rätsel gelöst

Und auch im Fall von PD-1 konnte Honjo zeigen, dass die Blockade der Bremse zu einer wirksamen Immunantwort des Körpers gegen den Krebs führte. Es war mehr als ein Erfolg: Honjo und Allison hatten mit ihren Erkenntnissen nicht nur zwei Rätsel um Oberflächenmoleküle auf Zellen geknackt, sie hatten ein 120 Jahre altes Rätsel der Krebsmedizin gelöst. So lange nämlich ist Medizinern schon bekannt, dass die körpereigene Abwehr Krebs eigentlich als Krankheit erkennen und bekämpfen kann, ganz ähnlich, wie sie auch Krankheitserreger wie Viren auszumachen und zu beseitigen vermag.

Doch bei Patienten, deren Krebs weiter wächst und streut, scheint das Immunsystem entweder zu schwach oder überhaupt nicht auf den Tumor zu reagieren. Seit den 80er-Jahren versuchten Mediziner deshalb verstärkt, Impfungen gegen bösartiges Gewebe zu entwickeln. «Wir beschäftigen uns seit Jahrzehnten damit, das Immunsystem des Körpers gegen Krebszellen zu aktivieren», sagt Ulrich Keilholz vom Krebszentrum des Universitätsklinikums Charité in Berlin. Die Idee war, den Körper individuell auf den Krebs und seine besonderen Eigenschaften abzurichten, damit das Immunsystem den Kampf aus eigener Kraft aufnehmen und auch gewinnen kann. Als Alternative zu den hochtoxischen Standardtherapien der Krebsmedizin erschien der Ansatz zunächst verheissungsvoll. «Funktioniert hat er nicht», sagt Keilholz.

Mehrere Präparate

Erst die Erkenntnisse von Honjo und Allison konnten erklären, warum Impfungen gegen Krebs nicht funktionieren. Krebszellen halten die sonst sehr effektive Immunabwehr des menschlichen Körpers über die Checkpoints in Schach. Und tatsächlich reicht es, diese Bremsen zu lösen, um den Sturm auf den Tumor zu ermöglichen. Eine Impfung ist nicht nötig.

Zahlreiche klinische Studien haben inzwischen die Wirksamkeit der Antikörper belegt, die zur Blockade der Bremsen entwickelt wurden, mehrere Präparate sind auf dem Markt – und es könnten noch weitere dazukommen, denn auch das ist eine Erkenntnis der Checkpoint-Forschung: Das Immunsystem verfügt über verschiedene Bremsen, am besten ist es, mehrere auf einmal zu lösen. Weltweit sind Forscher daran beteiligt, die neuen Therapien möglichst schlagkräftig einzusetzen.

Ihr Konzept hat die Krebsmedizin umgekrempelt: Tasuku Honjo (l.) und James Allison. (Bild: Reuters)

Das Konzept gehe aber klar auf Honjo und Allison zurück, betont Keilholz. Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren haben die Krebsmedizin «komplett umgekrempelt», wie der Onkologe sagt. Ein Erfolg, der nach Jahrzehnten der Dominanz von Chemotherapie, Operationen und Bestrahlung kaum noch greifbar erschien. (Redaktion Tamedia)

Erstellt: 02.10.2018, 11:02 Uhr

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