Aufschwung für die Gentherapie

In China wenden Forscher die neue Gentechmethode Crispr/Cas-9 erstmals bei Menschen an. Sie wollen damit Lungenkrebspatienten behandeln.

Waffe gegen Krebs: Eine T-Immunzelle (rosa) hat sich an eine Krebszelle angeheftet und bekämpft diese. Foto: Steve Gschmeissner (Keystone, SPL)

Waffe gegen Krebs: Eine T-Immunzelle (rosa) hat sich an eine Krebszelle angeheftet und bekämpft diese. Foto: Steve Gschmeissner (Keystone, SPL)

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Manche Technologien stecken ewig in den Kinderschuhen, andere gehen ab wie eine Rakete. Zur zweiten Kategorie gehört die neue Gentechmethode mit dem umständlichen Namen Crispr/Cas-9, die gerade daran ist, die Manipulation von Erbgut zu revolutionieren. Jetzt verhilft dieses Verfahren der Genthe­rapie, welche einen jahrzehntelangen Kriechgang hinter sich hat, zu einem neuen Durchbruch.

Kaum vier Jahre nach der Entdeckung der Genschere Crispr/Cas-9 werden diesen Monat in China erste klinische Versuche gestartet. Wissenschaftler um den Krebsforscher Lu You haben laut dem Wissenschaftsmagazin «Nature» Anfang Juli grünes Licht für die gentherapeutische Behandlung von Lungenkrebspatienten erhalten. Diese sind von einem Tumor betroffen, bei dem alle bisherigen Behandlungsmethoden wie Chemo- oder Strahlentherapie, aber auch Medikamente, versagt haben.

Erstmals werden Forscher damit die neue Methode an Menschen testen. «Die Hoffnung, dass die Gentherapie damit einen neuen Schub erhält, ist definitiv berechtigt», sagt Gerald Schwank. Der ETH-Forscher arbeitet in Zürich an einem Versuch, bei dem er mithilfe der Crispr/Cas-9-Genschere eine seltene Leberkrankheit heilen möchte.

Laut Toni Cathomen hat die Präzision und die Effizienz der Genscheren derart zugenommen, dass der Weg in die Klinik nur noch eine Frage der Zeit sein wird. Der Schweizer Wissenschaftler arbeitet am Universitätsklinikum in Freiburg im Breisgau an solchen Gentherapien für HIV. Zudem steckt viel Geld dahinter: Ein Marktforschungsunternehmen hat berechnet, dass das Marktpotenzial bereits 2019 zwei bis drei Milliarden Euro betrage.

Abwehrzellen gegen Krebs

Das Design des Versuches in China unterscheidet sich wenig von der klassischen Gentherapie. Die Forscher werden aus dem Blut der Lungenkrebspatienten deren Abwehrzellen, sogenannte T-Zellen, entnehmen und diese mit dem neuen Verfahren genetisch verändern. Die Korrektur betrifft das PD-1-Gen, das die Immunzellen von gesunden Menschen daran hindert, eigene Zellen anzugreifen. Neu an dem Versuch ist, dass Lu You die entnommenen Zellen im Reagenzglas mithilfe der Genschere Crispr/Cas-9 behandelt. Die Forscher haben die Genschere so konfektioniert, dass sie das PD-1-Gen präzise erkennt und aus dem Erbgut herausschneidet. Die Immunzellen werden somit wieder «scharf» gemacht. Nach diesem Schritt vermehren die Forscher die reparierten Zellen in der Petrischale und spritzen sie danach dem Patienten ins Blut – in der Hoffnung, dass die Immunzellen den Lungentumor besiegen.

Wechselhafte Geschichte

Die Geschichte der Gentherapie war bisher ein langer Leidensweg. Vor 20 Jahren schien sie schon vor dem Durchbruch. Sie versprach, genetische Krankheiten wie Blutkrebs, Parkinson, Chorea Huntington, zystische Fibrose und andere an der Wurzel zu packen, nämlich direkt am defekten Erbgut. Auf dem Papier sah das damals schon gut aus: Mittels umgebauter Viren konnte ein intaktes Gen in die Zellen eingeschleust werden, um dort das kranke Gen zu ersetzen. Doch die molekularen Werkzeuge waren noch grob und zu ungenau. Der Ort, wo sich das Reparaturgen im defekten Erbgut einnistete, war kaum vorauszusehen. Im besseren Fall hatte die Therapie eine kleine oder keine Wirkung, im schlimmsten Fall zerstörte das Gen das sensible Regelwerk der Zelle, es entstanden Krebszellen. Viele Rückschläge, manche mit fatalem Ausgang, ramponierten den Ruf dieser Therapie.

Mit der vor erst vier Jahren entdeckten Genschere Crispr/Cas-9 ist die Hoffnung zurück. Denn diese Substanz, ein Aggregat aus einem Eiweiss und einer kurzen Gensonde, kann präzise auf das angepeilte Gen gerichtet werden. Sie ist zudem billig und ohne spezielle Ausrüstung einfach zu handhaben.

Um ein Gen auf dem rund 3 Milliarden Bausteine langen DNA-Strang zu finden, versehen die Forscher die Genschere mit einer kurzen komplementären Sequenz, der Gensonde. Wenn diese das Gen erkannt und sich daran gebunden hat, wird das Gen komplett herausgeschnitten. Fügt man dem Cocktail zusätzlich ein kurzes DNA-Stück mit der korrigierten Gensequenz zu, ersetzt der natürliche Reparaturmechanismus der Zelle das alte kranke Gen mit der künstlichen Gensequenz. «Die Synthese der Gensonde ist mittlerweile so einfach», erklärt Schwank, «dass man davon in einem ganz normalen Labor Tausende am Tag herstellen kann.»

Der seit 2014 an der ETH tätige Molekularbiologe will nun mit dieser Methode eine seltene Stoffwechselkrankheit der Leber heilen, den Harnstoffzyklusdefekt. Menschen, die daran leiden, haben nur eine geringe Lebenserwartung und leiden an schweren Entwicklungsstörungen, eine Therapie gibt es bisher nicht. Ursache ist ein einziges defektes Gen, welches Gerald Schwanks Team in Kollaboration mit Beat Thöny und Johannes Häberle vom Kinderspital Zürich mit der neuen Methode reparieren möchte. «Wir hoffen, in Zukunft mittels Crispr das Gen direkt in der Leber der Patienten ‹reparieren› zu können und so die Krankheit zu heilen», sagt Gerald Schwank. In den nächsten Monaten möchten die ETH-Forscher mit ersten Tierversuchen an Mäusen beginnen, klinische Versuche werden kaum früher als in drei, vier Jahren stattfinden.

Bleibt die Frage, ob der schnelle Erfolg nicht auch Gefahren in sich birgt. Tatsächlich gibt es einige natürliche Fehlerquellen, welche die Erfolgsrate einer Genreparatur senken oder sogar gefährliche Nebenwirkungen haben können. Doch viele dieser Hürden werden bei der stetigen Verbesserung der Genschere überwunden werden. Mittlerweile, so Schwank, gebe es Versionen, die so wenig Fehler erzeugten, dass sie unter der natürlichen Mutationsrate in Säugerzellen lägen. Unbeabsichtigte Fehler können in Gentherapie-Experimenten, bei denen Zellen ausserhalb des Körpers repariert werden, zudem mit einer sorgfältigen Analyse der Zellen erkannt werden.

Umstrittene Keimbahntherapie

Wenn eine Methode so einfach und präzise sei, ist die Verlockung, noch tiefer ins Erbgut einzugreifen, gross. Anfang 2016 bewilligte Grossbritannien einen Versuch, in dem sehr junge Embryonen zwecks Grundlagenforschung mit Crispr/Cas-9 verändert werden dürfen. Ethisch höchst umstritten sind auch Eingriffe in die Keimbahn. Dabei werden kranke Gene in den Keimzellen repariert, die Manipulationen werden so an die nachfolgende Generation weitervererbt. Der Mensch nimmt seine Evolution in die eigenen Hände. Kurz vor Weihnachten hatten sich hochrangige Forscher aus dem Bereich bei einem Meeting in den USA darauf geeinigt, vorerst freiwillig darauf zu verzichten.

«Das ist ein Entscheid, den ich absolut unterstütze», sagt der Freiburger Forscher Toni Cathomen. «Wir wissen noch zu wenig über die Langzeitfolgen dieser Technologie.» So müsse man noch einige Jahre Erfahrung in konventionellen Gentherapie-Versuchen sammeln, um Fragen der Sicherheit beantworten zu können. Cathomen zweifelt aber nicht daran, dass das Thema Keimbahntherapie wieder aufs Tapet kommen wird. «Dass es technisch möglich ist, ist unbestritten», sagt der HIV-Forscher. Deshalb sei es nun wichtig, dass man sich auch gesellschaftspolitisch mit dem Thema auseinandersetze. «Letztlich muss die Gesellschaft entscheiden, ob man diese Therapie in der Keimbahn oder im Embryo anwenden möchte oder ob man sie ganz verbieten möchte.»

Erstellt: 02.08.2016, 19:15 Uhr

Fortschritte der Genchirurgie

Meilensteine von Crispr/Cas-9

Der spanische Doktorand Francisco Mojica entdeckt bei einer Mittelmeermikrobe auffällige Gensequenzen, sogenannte Palindrome. 2005 erkennt er, dass sie zum bakteriellen Virenabwehrsystem gehören und nennt sie «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat», kurz Crispr.

Emmanuelle Charpentier, Jennifer Doudna und der heute an der Uni Zürich tätige Martin Jinek zeigen im Jahr 2012, dass das Crispr-System zusammen mit dem ebenfalls natürlichen Eiweiss Cas-9 in allen Lebewesen die DNA präzise erkennt und schneiden kann. Die Crispr/Cas-9-Genschere ist geboren.

Chinesische Forscher manipulieren im April 2015 mit Crispr/Cas-9 erstmals menschliche Embryonen. Kritiker sprachen von einem Tabubruch.

Ende 2015 vereinbaren hochrangige Wissenschaftler, das Werkzeug vorerst nicht für die Keimbahntherapie zu verwenden.

August 2016: Chinesische Wissenschaftler setzen die Genschere erstmals für eine konventionelle Gentherapie ein. (mma)

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