Das verbesserte Skalpell der Gen-Chirurgen

Wissenschaftler können mit einer bahnbrechenden Technologie punktgenau einzelne krank machende Gene reparieren.

So sehen Hightech-Scheren aus: Das Crispr Cas9, geniales Instrument der Genforscher. Foto: Ramon Andrade (SPL, Keystone)

So sehen Hightech-Scheren aus: Das Crispr Cas9, geniales Instrument der Genforscher. Foto: Ramon Andrade (SPL, Keystone)

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Mit zwei Jahren beginnen die Haare auszufallen, mit sechs Jahren setzt Arterienverkalkung ein, die Knochen werden spröde, und schliesslich führen die drastisch beschleunigten Alterungsprozesse zum frühen Tod der kindlichen Greise irgendwann im Teenageralter. Progerie ist eine jener Erbkrankheiten, die durch einen Buchstabierfehler im mensch­lichen Erbgut ausgelöst werden.

Ein einziger Fehler unter mehr als drei Milliarden Buchstaben: Punktmutationen sind für viele Erbkrankheiten verantwortlich. Ein Forscherteam der Harvard University in Cambridge hat nun die Genschere Crispr so optimiert, dass solche Punktmutationen zielgenau korrigiert werden könnten.

Obwohl erst vor rund vier Jahren entwickelt, hat die Genschere Crispr bereits einen Siegeszug durch die Gen­labors der Welt angetreten. Denn mit keiner anderen Technik können Genforscher so einfach und präzise an jeder beliebigen Stelle im Knäuel des drei Milliarden Bausteine langen Erbgutfadens einen Schnitt setzen und eine Veränderung herbeiführen. In der Erforschung der Genfunktionen, aber vor allem in der Pflanzen- und der Tierzucht sowie der Therapie genetischer Krankheiten eröffnet das Genome-Editing mit Crispr völlig neue Möglichkeiten.

Für Therapien denkbar

Doch bislang hatte die Technik einen Haken, wie Gerald Schwank, Stammzellforscher von der Universität Zürich, sagt. Er hat bereits in Zellen von Patienten mit der Erbkrankheit zystische Fibrose die ursächliche Mutation korrigiert. Die Genschere erzeuge lediglich einen Doppelstrangbruch, also einen Schnitt durch beide Stränge der DNA-Doppel­helix. «Danach setzen die natürlichen Reparaturmechanismen der Zelle ein», sagt Schwank. Die Zelle versucht sofort nach dem Schnitt die beiden Fäden wieder zusammenzufügen. Das kann funktionieren, mitunter gehen dabei aber ein paar Erbgutbausteine am Ende der ­Fäden verloren («Deletion»), oder es werden welche hinzugefügt («Insertion»). Zusätzlich können Forscher die natür­liche Reparaturfunktion nutzen und ein beliebiges Stück Erbgut hinzugeben, das dann an der Stelle des Schnitts eingebaut wird. «In den meisten Fällen entstehen aber die unerwünschten Insertionen oder Deletionen», sagt Schwenk. Punktmutationen wie bei der Progerie oder der zystischen Fibrose lassen sich daher mit der Crispr-Genschere nur in wenigen Zellen korrigieren.

Um diesen Nachteil der Technik auszumerzen, hat das Team von David Liu Crispr erheblich verändert. Zum einen hat er die Genschere so frisiert, dass sie stumpf geworden ist: Zwar findet sie noch immer präzise den Erbgutabschnitt, in dem sie schneiden soll, schneidet die Helix aber nicht mehr durch. Sie entwindet und öffnet die ­Helix lediglich. Dadurch kommen zwei besondere Enzyme an die Erbgutbausteine heran, die Liu an die Schere angehängt hat. Sie können einen der vier Erbgutbausteine A, G, C und T chemisch verändern: Ein C-Baustein (die Base ­Cytosin) wird in einen T-Baustein (die Base Thymin) verwandelt. Testete Liu diesen «Basen-Editor» an menschlichen Zellen, konnte er in 20 Prozent der ­Zellen an der gewünschten Stelle im Erbgut ein C in ein T verwandeln und somit krank machende Punktmutationen ­korrigieren, wie das Team im Fachblatt «Nature» schreibt. Mit der herkömmlichen Crispr-Methode kann nur maximal ein Prozent der Punktmutationen repariert werden.

Vorerst auf Zellkulturen beschränkt

«Das ist cleveres und elegantes Proteindesign», sagt Kris Saha von der University Wisconsin-Madison. «Ein paar glanzvolle neue Skalpelle für die Genomchirurgie.» Vorerst seien die Versuche allerdings auf Zellkulturen beschränkt. «Ob die Technik auch in Zellen im Körper funktioniert, müssen weitere Tests erst zeigen.» Um Erbkrankheiten wie Progerie wirkungsvoll behandeln zu können, müssten in möglichst vielen Zellen die Punktmutationen korrigiert werden. Bei Progerie, die in praktisch ­allen Organen zu einem ­beschleunigten Alterungsprozess führt, wäre das besonders schwierig. Gleiches gilt für die zystische Fibrose. Eine Einschränkung ist zudem, dass die Technik nur Cytosin ändert. «Es braucht weiteres Proteindesign, um auch A- und ­T-Mutationen angehen zu können», sagt Kris Saha.

Beim Harnstoffzyklus-Defekt könnten die Basen-Editoren hingegen womöglich eine therapeutische Wirkung erzielen. Bei dieser Krankheit verhindert eine Punktmutation das Ausscheiden von Ammoniakverbindungen aus dem Blut. Es würde reichen, wenn der Basen-­Editor so viele Leberzellen verändert, dass zehn Prozent des Enzyms OCT wieder funktionierten, das für den normalen Harnstoffwechsel nötig sei, sagt Schwank.

Während eine Anwendung in der Therapie also noch als «sehr schwierig» eingestuft werde, so Matthew Blurton-­Jones von der University of California ­Irvine, könnte der Basen-Editor dennoch helfen, den Einfluss bestimmter Genvarianten auf die Funktion von Zellen und in der Entstehung von Krankheiten aufzuklären. Beispielsweise korrigierte Lius Team in Mauszellen eine Mutation des menschlichen Gens ApoE, die das Alzheimerrisiko erhöht. «Mit einem solchen Ansatz könnte das ApoE-Gen in menschlichen Hirnzellen verändert werden, und Forscher könnten unser Verständnis erweitern, wie ApoE-Varianten zur Entstehung von Alzheimer beitragen», sagt Blurton-Jones.

Anwendung bei Pflanzen

Wahrscheinlich wird der Basen-Editor aber gar nicht zuerst am Menschen eingesetzt werden, sondern in der Pflanzenzucht. Kulturpflanzen wie Mais oder Tomaten unterscheiden sich nur aufgrund von Punktmutationen von ihren (meist kleineren, weniger ertragreichen) Wildvarianten. Um solche Punktmutationen zu erzeugen, verwenden Züchter bislang chemische Stoffe, sogenannte mutagene Substanzen. Doch damit lässt sich nicht kontrollieren, wo im Erbgut die Mutationen entstehen – mit den Basen-Editoren könnten Züchter ertragsteigernde Mutationen ganz gezielt im Erbgut setzen, ohne anderswo im Genom unerwünschte Veränderungen in Kauf nehmen zu müssen.

Zumindest in den USA gelten solche Eingriffe nicht als gentechnische Veränderung, weil keine artfremde DNA eingeschleust wird und die künstlich herbeigeführten Mutationen von natürlich entstandenen nicht zu unterscheiden sind. Die Landwirtschaftsbehörde USDA hat deshalb Ende voriger Woche einen mit Crispr-Technik veränderten Champig­non zugelassen, der aufgrund einer Punktmutation nicht mehr fault und schleimt, wenn er eine Druckstelle bekommt. Die Europäische Kommission will bis Ende des Jahres prüfen, ob Organismen, die mit Crispr oder anderen Genome-Editing-Techniken verändert wurden, unter die Gentechnik-Regulierung fallen oder nicht. (Tages-Anzeiger)

Erstellt: 20.04.2016, 20:16 Uhr

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