Der Mensch auf dem Chip

Künstlich hergestellte menschliche Organe könnten die Zahl der Tierversuche künftig reduzieren und die Entwicklung von Medikamenten verbessern.

In diesen kleinen Kanälen eines Mikrochips können Bioingenieure bislang den Blutfluss der echten Organe simulieren. Foto: PD

In diesen kleinen Kanälen eines Mikrochips können Bioingenieure bislang den Blutfluss der echten Organe simulieren. Foto: PD

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Als die Nachricht die Runde machte, weckte sie grosse Träume. Erstmals war ein menschliches Organ in Miniatur im Labor herangewachsen. Was würde nun alles möglich sein! Mediziner könnten künftig das Zusammenspiel verschiedener Zellen im Labor beobachten und ­endlich die Entwicklung sowie Funktion von Organen im Detail verstehen. Wissenschaftler züchteten nun Minilebern und -bauchspeicheldrüsen, winzige Harnblasen und Plazentas. Kürzlich gelang es erstmals, menschliche Blutgefässe als Miniorgane im Labor zu gewinnen.

Inzwischen kombinieren Mediziner und Biologen verschiedene Minigebilde im Labor miteinander, um deren Interaktion zu verstehen. Gemeinsam mit Ingenieuren setzen sie ihre Züchtungen sogar auf Mikrochips. So wollen sie auch die natürliche Umgebung der Organe im Körper simulieren. Wenn es nach manchen Wissenschaftlern geht, können sie bald alle wichtigen Organsysteme verknüpfen und den ganzen Menschen auf einem Biochip studieren, um Krankheiten besser zu erforschen und Medikamente zu prüfen.

«Diese neuen Technologien haben das Potenzial, die Arzneimittelentwicklung zu revolutionieren», sagt Peter Loskill, Bioingenieur am Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB in Stuttgart und der Universität Tübingen. Und es wären weniger Tierversuche nötig, um die es in der letzten Zeit in der Schweiz viele Diskussionen gegeben hat.

Unvorhergesehene Nebenwirkungen

Bislang liegen die Entwicklungskosten für ein zugelassenes, neues Medikament bei bis zu 2,8 Milliarden Euro. «Diese immensen Kosten möchte die Industrie natürlich reduzieren», sagt Marlon Schneider vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BFR) in Berlin. Noch sind Forscher auf Tierversuche angewiesen, um zu prüfen, ob Substanzen wirken. Erst wenn sie sich in den Tierexperimenten als sicher erweisen, darf man sie am Menschen testen. Doch die Testreihen im Tier sagen oft wenig über die Prozesse im menschlichen Körper aus. Von zehn Stoffen, die in Tieren wirken, fallen neun in Tests am Menschen durch. Manchmal mit schrecklichen Folgen für die Probanden.

Nach den gesetzlich vorgeschriebenen Tierversuchen gelangen die Wirkstoffe in die Phase 1 der klinischen Medikamentenprüfung, den ersten Tests am Menschen. An gesunden Probanden prüfen Mediziner dann, was der Wirkstoff im Körper auslöst und, vor allem, wie gut ihn die Menschen vertragen. Hier kommt es manchmal zu unvorhergesehenen Nebenwirkungen, zum Beispiel vor mehr als zehn Jahren mit dem Antikörper TGN1412.

In Ratten und Mäusen hatte die neue Substanz Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und multiple Sklerose bekämpfen können. Nebenwirkungen waren nicht aufgetreten. Selbst in Tests an Affen mit dem 500-fachen der geplanten Dosis waren keine ungewöhnlichen Reaktionen aufgefallen. In den ersten klinischen Tests an Menschen in einem britischen Krankenhaus wanden sich jedoch die Probanden schon nach wenigen Minuten vor Schmerzen, kurz nach der Injektion des Antikörpers. Ihre Köpfe und Nacken schwollen gespenstisch an, einige erlitten ein Multiorganversagen. «Es ist enorm wichtig, Ergebnisse von Tierversuchen besser auf den Menschen übertragen zu können», sagt Schneider.

Organoide im Labor sollten auf Medikamente genauso reagieren wie das echte Organ.

Daher möchten Forscher neue Substanzen künftig an Miniorganen testen. Dafür betten sie humane Stammzellen in ein Gel ein. Darin wachsen die Organoide heran, so klein, dass sie mit blossem Auge nur als schwarze Punkte zu erkennen sind. Unter dem Mikroskop zeigt sich, dass die Miniorgane die wesentlichen Strukturen des echten Organs enthalten. Daher sollten die Organoide im Labor auf Medikamente genauso reagieren wie das echte Organ im Körper. Für Menschen mit Mukoviszidose, einer seltenen Erbkrankheit, konnte der niederländische Mediziner Hans Clevers das bereits zeigen. Gemeinsam mit Kollegen am Hubrecht-Institut in Utrecht züchtete er Stammzellen aus dem Enddarm der Patienten und prüfte an den daraus entstandenen Miniorganen neue Wirk-stoffe. «Was im Organoid Wirkung zeigte, half tatsächlich auch den Patienten», sagt Clevers. In einer europaweiten Studie wollen sie das an den Minidärmen von 500 Mukoviszidose-Patienten untersuchen und damit eine der dringendsten Fragen endgültig beantworten: ob die Miniorgane tatsächlich das Innenleben der echten Organe abbilden.

Zusammenwirkung der Organe

Sollten sie sich auszeichnen, könnten die Organoide künftig eine Art Vorstufe zu den gesetzlich vorgeschriebenen Tierversuchen sein: «Nur jene Wirkstoffe, die sich im Organoid bewähren, würde man im Tierversuch prüfen», sagt der Veterinär Marlon Schneider. Das allein würde die Experimente an Ratten und Mäusen drastisch reduzieren.

Viele Forscher möchten noch mehr erreichen. Sie wollen mehr darüber wissen, wie eine Substanz auf verschiedene Organe wirkt und auf deren Zusammenspiel untereinander. Daher beginnen Wissenschaftler heute, die winzigen Gebilde im Labor miteinander zu verbinden. Der Biotechnologe Reiner Wimmer vom Institut für Molekulare Biotechnologie in Wien hatte im Januar im Fachblatt «Nature» über die ersten Miniblutgefässe aus dem Labor berichtet. Nun will er diese mit anderen Organoiden kombinieren. «Blutgefässe sind für die Instandhaltung aller unserer Organe essenziell, da sie unsere Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen oder auch Immunzellen transportieren», sagt Wimmer.

Dabei möchte er sich möglichst nahe an der menschlichen Entwicklung orientieren. Das Gehirn zum Beispiel entsteht in der Embryonalentwicklung anfänglich ohne Blutgefässe. Erst später sendet das Hirngewebe Botenstoffe aus, um Blutgefässe anzulocken. Die wandern dann von aussen ins Hirngewebe ein. Diesen Prozess möchte Wimmer in der Kulturschale nachspielen, indem er seine Miniaturblutgefässe mit Minigehirnen verbindet. «Wir erwarten, dass dieGehirnorganoide ähnliche Signale produzieren wie in der menschlichen Entwicklung.»

Lungenmodell simuliert Atmung

Der Biotechnologe möchte noch einen Schritt weiter gehen. Er wird sein Miniblutgefäss auf einen Biochip setzen, um es über Minipumpen mit Flüssigkeit zu durchströmen. So kann er unter sehr kontrollierten Bedingungen zum Beispiel herausfinden, wo und wann sich die Immunzellen bei einer Entzündungsreaktion an die Gefässwand heften. In Zukunft, da ist sich Wimmer sicher, werden Organoide und Organ-on-a-chip-Technologien miteinander verschmelzen.

Doch erst wenn man die Einflüsse benachbarter Gewebe miteinbezieht, können Wissenschaftler verschiedene Szenarien im Körper exakt nachahmen. «Wenn wir die Prozesse im Organ genau kennen, dann können wir sie gezielt aus dem Gleichgewicht bringen, Krankheiten erforschen und Medikamente testen», sagt Loskill. Am Wyss-Institut in Boston etwa haben Forscher bereits ein Lungenmodell entwickelt, das nicht nur die Atmung in den Lungenbläschen simuliert. Selbst ein Lungenödem konnten sie in einem solchen Mikrochip auslösen und erfolgreich behandeln.

Organsysteme kombinieren

Die Firma Tiss-Use in Berlin hat bereits 16 einzelne Organmodelle entwickelt, zum Teil direkt mit Zellen aus dem menschlichen Körper, zum Teil mit Zellverbänden, die weniger komplex sind als die klassischen Organoide. Chips mit maximal vier Gewebekombinationen sind bereits gelungen. Jedes Mal brauchen die Wissenschaftler zwei bis drei Monate, um ein Nährmedium zu finden, das allen Geweben der Kombination gut bekommt. «Ähnlich wie die Haut andere Bedürfnisse im Körper hat als die Leber, gilt das auch auf dem Mikrochip», sagt der Geschäftsführer Uwe Marx.

Bald möchte Marx zehn Organsysteme miteinander kombinieren. Dieser Human-on-a-chip, also Mensch auf dem Chip, wäre über einen künstlichen Kreislauf versorgt. Bislang können Bioingenieure in kleinen Kanälen der Mikrochips den Blutfluss der echten Organe simulieren. «Geben Sie uns noch ein Jahr», sagt Marx. Längst arbeitet er mit der Pharmaindustrie zusammen, um auf deren Wunsch immer neue Verknüpfungen zu schaffen. Die Firmen setzen die Biochips für interne Experimente ein, für die Arzneimittelzulassung braucht es bislang noch immer Experimente an Tieren.

Bis 2030 könne man 70 Prozent der Tierversuche durch Multiorganchips ersetzen, glaubt Marx. Andere Kollegen wie Marlon Schneider vom BFR sind skeptisch. Im Jahr 2017 fanden allein 50 Prozent der Tierexperimente in der Grundlagenforschung statt. Biochips sind aber bislang überwiegend für Tests zur Wirksamkeit gedacht oder zu möglichen Risiken von Medikamenten. «Für die Grundlagenforschung sind sie bislang weniger geeignet», sagt Schneider. Langfristig sieht der Tiermediziner ein enormes Potenzial der Chiptechnologien, doch seien sie noch nicht so weit. «Man kann Tierversuche nicht um jeden Preis ersetzen», sagt er. Schliesslich gehe es um die Sicherheit der Patienten.

Erstellt: 12.03.2019, 20:51 Uhr

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