«Ein Enzym ist wie eine Sinfonie»

Frances Arnold erhält heute den Nobelpreis. Wie sie Mikroorganismen in Biowerkzeuge umwandelt, erklärt die Chemikerin im Interview.

Die amerikanische Forscherin Frances Arnold bringt Bakterien dazu, Enzyme zu produzieren, die es noch gar nicht gibt. Foto: Caltech (AFP)

Die amerikanische Forscherin Frances Arnold bringt Bakterien dazu, Enzyme zu produzieren, die es noch gar nicht gibt. Foto: Caltech (AFP)

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Für die Erfindung der «gerichteten Evolution» – das heisst, der biologischen Optimierung von Proteinen – wurde Frances Arnold (62) vom California Institute of Technology mit dem diesjährigen Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Zwei Jahre zuvor hatte sie den mit über einer Million Franken dotierten Millennium Technology Prize erhalten. Forscher weltweit setzen auf die von Arnold seit 1993 entwickelten Methoden, um Mikroorganismen in kleine Biowerkzeuge umzuwandeln.

«Kaum ein Verfahren, das Menschen erfunden haben, ist annähernd so leistungsfähig.»

Frances Arnold, Sie haben Maschinenbau und Luftfahrttechnik studiert und in Chemie promoviert, arbeiten aber mit biologischen Molekülen. Was reizt eine Ingenieurin an der Biologie?
Ich wollte vor etwa 25 Jahren eine effektivere, umweltfreundlichere Chemie entwickeln und habe schnell festgestellt, dass die Natur in dieser Beziehung unübertroffen ist. Nehmen Sie die Katalysatoren, die in jeder biologischen Zelle aktiv sind, die Enzyme. Sie stellen selektiv genau die Produkte her, welche die Zelle braucht, mit hoher Ausbeute und minimalem Abfall. Kaum ein Verfahren, das Menschen erfunden haben, ist annähernd so leistungsfähig. Es tut mir leid für die Chemiker, aber so ist es nun einmal. Diese molekularen Supermaschinen, die Enzyme, wollte ich nutzbar machen.

Wie sind Sie vorgegangen?
Ich setzte auf die Prinzipien der Evolution, der besten Designerin aller Zeiten. Sie hat in Milliarden von Jahren die Enzyme optimiert. Und sie tut es immer noch. So hielt man jahrzehntelang das Unkrautbekämpfungsmittel Atrazin für biologisch nicht abbaubar. So lange, bis es die ersten Mikroben schafften, das Chloratom aus dem Herbizid zu entfernen und den Rest als wertvolle Stickstoffquelle zu nutzen.

Es gibt unzählige verschiedene Enzyme. Wie finden Sie heraus, mit welchem Sie das Training beginnen sollen?
Das geht nur mit viel Erfahrung. Wenn man ein Rennpferd züchten will, startet man ja auch nicht mit einem Esel. Ich sehe die Fähigkeiten, die in einem Enzym stecken, auch wenn es noch ein paar Mutationen dauert, bis sie zutage treten.

Haben Sie Lieblingspferde?
Ja, die Cytochrome.

Video – Chemie-Nobelpreis für gerichtete Evolution von Enzymen

Das sind Proteine, die in der Atmungskette tierischer Zellen vorkommen, aber auch in der Fotosynthese.
Es sind wahre Alleskönner. Dank ihrer Häm-Gruppe mit einem Eisenatom in der Mitte können sie Elektronen übertragen, Sauerstoffatome verschieben und chemische Reaktionen beschleunigen. Wir haben am California Institute of Technology Tausende verschiedener Cytochrome digital in unseren Datenbanken und physisch in unseren Gefrierschränken.

Wie trainiert man Cytochrome?
Ein Beispiel: Wir wollten diese Enzyme dazu bringen, chemische Verbindungen aus Silizium und Kohlenstoff herzustellen. Das sind Stoffe, die es in keinem Lebewesen gibt, aber in unserem Alltag nutzen wir sie ständig, etwa als Silikondichtungen, Kleber oder in Zahnpasta. Um sie zu produzieren, brauchen Chemiker hohe Temperaturen und teure Katalysatoren – mit Enzymen war es bisher unmöglich. In unseren Datenbanken fanden wir ein vielversprechendes Cytochrom aus einem Bakterium, das in heissen, salzigen Tümpeln Islands lebt.

Und Sie taten was?
Wir identifizierten die Aminosäuren, die an Stellen sassen, die für die gewünschte Reaktion wichtig sein konnten, und ersetzten sie durch andere. Dann überprüften wir ihre chemische Aktivität und machten mit denjenigen weiter, welche die besten Ergebnisse lieferten. Wie in Darwins Evolutionstheorie nutzten wir also Mutation und Selektion, nur eben ganz gezielt. Das nennen wir gerichtete Evolution. Im konkreten Fall brauchten wir nur drei Mutationen, um ein Cytochrom zu entwickeln, das die gewünschten Verbindungen herstellt.

Wenn man es dann in Mikroben einbaut, fertigt das Enzym Chemikalien für die Industrie?
Ja, und zwar um ein Vielfaches leistungsfähiger als bisherige chemische Katalysatoren, bei Raumtemperatur, in Wasser, ohne Lösungsmittelabfälle und mit simplem Eisen statt teuren Edelmetallen – alles, was wir dafür tun müssen, ist, die Bakterien mit ein wenig Zucker zu füttern.

«Auch Enzyme in Waschmitteln sind heute genetisch modifiziert.»

Wird das technisch eingesetzt?
Zur Optimierung von Enzymen ist die gerichtete Evolution heute das Mittel der Wahl. So wird ein wichtiges Arzneimittel für Typ-2-Diabetes inzwischen mit Enzymen hergestellt: Gegenüber dem vorherigen, rein chemischen Verfahren braucht man dafür keine giftigen Schwermetalle, und der Abfall von Lösungsmitteln konnte um 60 Prozent reduziert werden. Auch Enzyme in Waschmitteln sind heute genetisch modifiziert.

Stellen Sie selbst auch solche Produkte her?
An der Universität betreiben wir Grundlagenforschung, aber wir haben aus unserem Team heraus Start-up-Unternehmen gegründet, etwa die Firma Gevo, die mithilfe von Enzymen Isobutanol aus Biomasse produziert. Das ist ein Ausgangsstoff für Kunststoffe und für Flugbenzin. Besonders aufregend finde ich unser neues Unternehmen Provivi. Hier werden mithilfe von Enzymen natürliche Pheromone von Insekten hergestellt – erheblich kostengünstiger, als es bisher möglich war.

Wozu braucht man diese Duftstoffe?
Wenn man sie über Maisfeldern versprüht, finden die Maiszünsler nicht mehr zueinander. Die Falter können sich nicht fortpflanzen, und es gibt keine gefrässigen Raupen mehr. Das ist Pflanzenschutz ganz ohne Insektizide.

«Menschen haben eine Vielfalt von Hunderassen geschaffen, die ohne uns nicht existieren würden.»

Sie bringen Bakterien dazu, Dinge herzustellen, die es in keiner biologischen Zelle gibt.
Richtig, und das machen wir keineswegs nur aus akademischer Neugier. Unser heiliger Gral derzeit sind Kohlenstoff-Fluor-Moleküle. Diese sind für die Pharmaindustrie sehr wichtig – vom Antibiotikum über den Cholesterinsenker bis zum Schlafmittel. Allerdings sind sie schwierig und nur mit hoher Umweltbelastung herzustellen. Wir denken, dass wir auch das mit optimierten Enzymen schaffen können.

Werden wir denn in Zukunft das Leben völlig neu designen?
Genau genommen tun wir das seit Jahrtausenden. So haben Menschen in nur 500 Hundegenerationen eine Vielfalt von Rassen geschaffen – vom Pudel bis zum Bernhardiner –, die ohne uns nicht existieren würden. Von heutigen Getreide- und Obstsorten ganz zu schweigen. Aber natürlich greifen wir mittlerweile noch viel gezielter ins Erbgut ein: Wir können am Computer jede beliebige Kombination aus DNA-Buchstaben erfinden, sie per Mail an spezialisierte Firmen verschicken, und wenige Tage später haben wir die DNA-Moleküle im Briefkasten. Die können wir dann wieder in biologische Zellen einschleusen und schauen, was das Bakterium, die Alge oder der Hefepilz damit anfängt.

Und vorher wurde alles am Computer simuliert?
Das ist der Haken an der Sache, denn das funktioniert nicht. Nehmen Sie ein Cytochrom, mein Lieblingsenzym mit 500 Aminosäuren. Wenn Sie an jeder Stelle alle 20 existierenden Aminosäuren durchprobieren wollten, ergäbe das 20 hoch 500 mögliche Mutationen, eine unvorstellbare Zahl mit 650 Nullen. Hinzu kommt: Wie sich eine Mutation auf die räumliche Faltung des Proteins auswirkt, wissen wir nicht wirklich – und erst recht nicht, wie sich dadurch seine Funktion ändert. Aber das Schöne an der gerichteten Evolution ist: Wir müssen das alles gar nicht verstehen, wir müssen nur Mutation und Selektion intelligent einsetzen. Wie falsch wir liegen können, haben wir gerade beim Bakterium aus den Island-Tümpeln gesehen.

«Ein funktionierendes Enzym kann nur die Evolution erfinden.»

Inwiefern?
Mit einer Computersimulation hätten wir entdeckt, dass das Cytochrom aus diesem Bakterium gar kein freies aktives Zentrum besitzt, und das Molekül wohl verworfen. Doch mit nur drei Mutationen hatten wir Erfolg. Und mehr noch: Oft finden die besten Mutationen an Stellen im Enzym statt, die räumlich weit von denen entfernt sind, wo wir Mutationen erwartet hätten.

Das heisst, Forscher werden auch auf absehbare Zeit nicht einfach am Computer völlig neue Enzyme designen?
Für mich ist ein Enzym wie eine Sinfonie von Beethoven. Seine Aminosäuren und die Buchstaben der DNA, die die jeweilige Aminosäure festlegen, entsprechen den Musiknoten. Wir können die Noten lesen und verändern, wir können einzelne Akkorde herausschneiden und anderswo wieder einfügen, aber wir sind noch lange nicht in der Lage, eine gelungene Sinfonie zu komponieren, sprich ein funktionierendes Enzym zu erfinden. Das kann nur die Evolution.

(Redaktion Tamedia)

Erstellt: 10.12.2018, 13:44 Uhr

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