Genvariante schützt Frau vor Alzheimer

Die familiär vererbte Form der Alzheimerkrankheit ist selten. Noch seltener sind Betroffene, die trotzdem gesund bleiben. Von ihnen lernen Forscher.

In Kolumbien lebt die weltweit grösste Familie mit einer vererbten Form der Alzheimerkrankheit. Die Betroffenen werden früh vergesslich und pflegebedürftig. Foto: «The New York Times»

In Kolumbien lebt die weltweit grösste Familie mit einer vererbten Form der Alzheimerkrankheit. Die Betroffenen werden früh vergesslich und pflegebedürftig. Foto: «The New York Times»

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Eigentlich hätte die ältere Dame längst krank werden müssen: vergesslich, orientierungslos, auf Pflege angewiesen, und das vor 20 oder gar 30 Jahren. Sie hätte das Schicksal ihrer Familien­angehörigen teilen müssen, welche an einer früh ausbrechenden Form der Alzheimerkrankheit leiden und diese seit Generationen weiter vererben. Denn auch sie trägt eine krankhafte Veränderung in einem Gen, genannt Presenilin 1. Diese Mutation verursacht unwiderruflich den frühen Ausbruch der Krankheit – eigentlich.

Aber diese Frau war noch über ihren 70. Geburtstag hinaus klar im Kopf. Sie wurde erst spät leicht vergesslich. Sie ist ein absoluter Sonderfall, der die Experten in Staunen versetzt. Die Forscher wollten wissen, was die Frau schützt. Nachdem ein internationales Team ihr gesamtes Erbgut analysiert hatte, fand es eine ungewöhnliche Genveränderung in einem für Alzheimerforscher bekannten Gen mit Namen APOE 3. Die Ergebnisse veröffentlichte das Team diese Woche im Fachjournal «Nature Medicine».

Familien mit einer genetischen Veränderung, die zu Alzheimer führt, sind äusserst selten, sie machen weniger als ein Prozent aller Alzheimerkranken aus.

Die ältere Dame lebt im Nordwesten Kolumbiens, im Departement Antioquia und gehört zu der grössten Alzheimerfamilie weltweit mit etwa 5000 Angehörigen. Schätzungsweise 1800 von ihnen tragen die Mutation. Das bedeutet, sie erkranken zwischen 43 und 45 Jahren an Alzheimer, sind mit 49 bis 50 Jahren dement und sterben etwa 10 Jahre später. «La Bobera», die Verrücktheit, nannten die Menschen in der abgelegenen Andenregion die Krankheit, bis der behandelnde Arzt Francisco Lopera zusammen mit Kollegen herausfand, dass es Alzheimer ist. Vermutlich brachte ein spanischer Einwanderer im 17. Jahrhundert das Krankheitsgen in die Region, fand ein Team um Ken Kosik von der University of California in Santa Barbara, USA, heraus.

Kosik war auch an der aktuellen Studie beteiligt. Zusammen mit seiner Gruppe hat er jedoch noch weitere als nur eine Genveränderung im Presenilin-1-Gen bei den Familien gefunden. «Die Gründe, warum sich dort in der Region in Kolumbien diese Genveränderungen angehäuft haben, sind unbekannt», sagt Kosik.

Familien mit einer genetischen Veränderung, die zu Alzheimer führt, sind äusserst selten, sie machen weniger als ein Prozent aller Alzheimerkranken aus. In der Regel tritt die Gehirnkrankheit sporadisch ab dem 60. Lebensjahr auf. Dennoch können Forscher von den betroffenen Familien viel über den Krankheitsverlauf lernen.

Die Kolumbianerin stellt sie jedoch vor ein Rätsel. Bildgebende Analysen (MRI und PET) ihres Kopfes zeigten, dass grosse Teile ihres Gehirns geradezu übersät sind mit den typischen Ablagerungen eines Proteinbruchstücks, das Beta-Amyloid genannt wird. Die gängige These der Alzheimerforscher besagt, dass Beta-Amyloid eine entscheidende Rolle bei der Krankheit spielt und der Auslöser für das massive Nervensterben ist.

APOE bestimmt das Risiko mit

Die neuen Ergebnisse widersprechen dieser Annahme, schreiben US-Forscher in einem Kommentar zur aktuellen Studie. Es sei denn, Beta-Amyloid sei nur in der Gegenwart von unverändertem APOE schädlich für die Nerven. Oder umgekehrt könnte die Veränderung im APOE-3-Gen der Frau aktiv vor dem Ausbruch der Erkrankung schützen, vermutet Christian Haass, Alzheimerexperte von der Lud­wig-Maximilians-Universität München und dem Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen: «APOE bindet an Beta-Amyloid, und es verändert dadurch die Art, wie sich die Proteinbruchstücke im Gehirn ablagern beziehungsweise wie sie weggeräumt werden.»

Das Gen APOE kommt beim Menschen in drei Varianten vor: APOE 2, 3 und 4. Es bildet Pro­teine, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind. Unter anderem versorgen sie die Nervenzellen mit Cholesterin. Die drei Varianten von APOE sind den Alzheimerforschern deshalb bekannt, weil sie das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, mitbestimmen.

Weitere verschont geblieben

Die Kolumbianerin trägt eine seltene Veränderung in beiden Kopien des APOE-3-Gens (genannt Christchurch-Mutation). Wie diese Veränderung über Jahre vor Alzheimer schützen konnte, trotz der zahlreichen Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, werden nun Molekularbiologen erforschen. «Wir werden die Genveränderung der Kolumbianerin in menschliche Stamm­zellen einbauen und schauen, wie die Mikrogliazellen darauf reagieren», nennt Haass ein Beispiel. Der Biologe konzentriert sich derzeit auf Mikrogliazellen. Das sind Fresszellen, die im Gehirn vor allem zu Beginn der Alzheimerkrankheit die schädlichen Ablagerungen abbauen. Später scheinen sie jedoch an chronischen entzündlichen Prozessen beteiligt zu sein.

So aussergewöhnlich der Fall der Kolumbianerin ist, sie ist nicht die Einzige, die trotz einer familiären Genveränderung vor der Alzheimerkrankheit geschützt ist. Das Forscherteam um Kosik kennt noch eine Handvoll weiterer Personen in Kolumbien, die die krankhafte Genveränderung tragen, aber noch keine oder erst viel später Gedächtnisausfälle zeigen. Neben den kolumbianischen Familienangehörigen gibt es zudem ein internationales Netzwerk von weiteren betroffenen Familien, genannt Dian (Dominant Inherited Alzheimer Network).

Neue Ideen für Therapien

Auch von diesen Familienmitgliedern sind einige Glückliche bekannt, die trotz Genveränderung und entsprechendem Alter noch kein Alzheimer bekommen haben. Vielleicht werden Forscher bei ihnen wie bei der Kolumbianerin schützende Gene entdecken, deren Funktion aufklären und so neue Ideen für zukünftige Therapien gegen Alzheimer finden.

Erstellt: 08.11.2019, 18:26 Uhr

Risikogene und schützende Gene bei Alzheimer

Seltene familiäre Form der Alz­heimerkrankheit:Krankheitsaus­lösende Veränderungen treten hauptsächlich in drei Genen auf: im App-Gen, im Presenilin1-Gen (am häufigsten), im Presenilin2-Gen (am seltensten). Alle in den drei Genen gefundenen Mutationen erhöhen die Produktion und die Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn der Betroffenen.

Häufige sporadische Form der Alzheimerkrankheit: Die Genvariante APOE 4 ist einer der grössten Risikofaktoren für Alzheimer, wenn sie doppelt vorkommt, also je eine Kopie vom Vater und eine von der Mutter geerbt wurde. Mehr als 40 Prozent aller Alzheimerkranken besitzen zwei Kopien von APOE 4.

Ein weiteres Gen, eine Variante von TREM 2, stellt ein ebenso hohes Risiko dar, an Alzheimer zu erkranken wie APOE 4. TREM 2 spielt eine wichtige Rolle in den Mikrogliazellen, den Fresszellen des Gehirns.

Auch schützende Genveränderungen sind bekannt. Dazu gehört neu die APOE3/Christchurch-Mutante der kolumbianischen Frau. Bekannt war, dass auch die Variante APOE2 in doppelter Ausführung schützt. In der isländischen Bevölkerung sowie in Finnland, Norwegen und Schweden fanden Forscher eine andere seltene Gen­veränderung. Sie betrifft das APP-Gen. Dank dieser Verän­derung stellen die Träger jedoch weniger Beta-Amyloid her. (afo)

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