Eine neue Zürcher Therapie weckt Hoffnung für Gelähmte

Seit Jahrzehnten forscht Neurowissenschaftler Martin Schwab an seiner Anti-Nogo-Therapie. Nun startet die lang erwartete, erste grosse internationale Studie.

Kann Paraplegie zur Folge haben: Eingefärbte Röntgenaufnahme eines Patienten mit gebrochenem zweitem Halswirbel. Foto: Science Photo Library (Keystone)

Kann Paraplegie zur Folge haben: Eingefärbte Röntgenaufnahme eines Patienten mit gebrochenem zweitem Halswirbel. Foto: Science Photo Library (Keystone)

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Geduld und Beharrlichkeit sind zweifellos zwei hervorstechende Eigenschaften von Martin Schwab. Nur so lässt sich erklären, wie er trotz Rückschlägen seit über 30 Jahren hartnäckig und gegen alle Widerstände an der Entwicklung einer Therapie für Querschnittgelähmte arbeitet. Nun steht ein wichtiger, lange angekündigter Schritt bevor: der Start einer grossen Phase-2-Studie mit 160 gelähmten Patienten an über einem Dutzend Zentren in ganz Europa.

Soeben hat die Schweizer ­Zulassungsbehörde Swissmedic das Go für die Studie gegeben. Die anderen Arzneimittelbehörden der anderen Studienzentren in Deutschland, Grossbritannien, Italien, Spanien und Tschechien dürften bald nachziehen. «Alles ist bereit», sagt Schwab. «Wir können sofort starten.»

Die Finanzierung mit rund elf Millionen Franken EU- und Stiftungsgeldern ist gesichert; Studienprotokoll und Arbeitsanleitungen sind geschrieben und von den Ethikkommissionen in der Schweiz und den anderen Ländern gutgeheissen; Studienärzte und -pfleger instruiert; das Medikament in Produktion. Erste Resultate dürften nach rund zwei Jahren vorliegen. Schwab hofft dann auf eine vereinfachte Zulassung als sogenannte Orphan Drug – als Arzneimittel für seltene Erkrankungen.

Getestet wird der Antikörper NG-101, der das Eiweiss Nogo (Englisch für «geht nicht») blockiert. Das Molekül befindet sich in der Hülle von Nervenfasern in Rückenmark und Gehirn und hemmt dort das Wachstum und die Regeneration von Nerven­fasern. Bei Rückenmarksverletzungen verhindert Nogo, dass die durchtrennten Nerven nachwachsen. Eine solche Regeneration ist sonst nur bei Nervenzellen ausserhalb des zentralen Nervensystems möglich. Schwab und Mitarbeiter hatten Nogo in jahrelanger Kleinarbeit identifiziert und dann den Antikörper entwickelt.

Viele fragten sich, ob das Nogo-Projekt gescheitert ist

Anfang der Nullerjahre setzte man grosse Hoffnung in den Therapieansatz von Schwab. Die Medien rund um den Globus feierten damals die Anti-Nogo-Therapie – so wie derzeit die Elektrostimulation von Lausanner und US-Forschern, dank derer Gelähmte kurze Strecken gehen. Laut den Berichten von damals hätte der therapeutische Antikörper vor rund zehn Jahren auf den Markt kommen sollen.

Doch stattdessen wurde es ruhig um Schwab, und viele fragten sich, ob sein Projekt gescheitert ist. «Ich habe mich in den letzten Jahren bewusst gegen zu viel Öffentlichkeit gesperrt», sagt der 69-Jährige, der an Universität und ETH Zürich fast sein ganzes Forscherleben Nogo und seiner Therapie widmete. «Es ist nicht richtig, den Leuten falsche Hoffnungen zu machen.»

Forscherkollegen sind gespannt auf die Studie. «Es ist sehr wichtig, dass diese Studie jetzt durchgeführt wird», sagt Frank Bradke, nicht beteiligter Neuroforscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn. Heute würden bei der Querschnittlähmung weltweit verschiedene Behandlungsansätze verfolgt. «Die Anti-Nogo-Therapie ist jedoch die am weitesten gereifte Therapie», so Bradke. «Die bisherigen Nogo-Studien im Labor und bei Patienten sind sehr positiv verlaufen.»

«Die Vorgängerstudie ist exzellent gelaufen»

Armin Curt, Direktor Zentrum für Paraplegie an der Zürcher Universitätsklinik Balgrist, übernimmt die Studienkoordination – zusammen mit Norbert Weidner vom Universitätsklinikum Heidelberg. Curt, der auch Studien mit Stammzellen und Elektrostimulation betreut, bestätigt, dass die Anti-Nogo-Therapie derzeit das stärkste Verfahren bei Querschnittlähmung ist. «Es gibt derzeit nichts anderes, das ähnlich weit entwickelt wäre», sagt er. «Die Vorgängerstudie ist exzellent gelaufen.»

Martin Schwab mied bewusst lange die Öffentlichkeit. Foto: HO

Für die Studie gesucht sind Tetraplegiker mit gelähmten Armen und Beinen, bei denen die Verletzung nicht länger als vier Wochen zurückliegt. Die Teilnehmer erhalten den Anti-Nogo-Antikörper im Verlaufe eines Monats in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) gespritzt. «Die Nervenfasern in Rückenmark und Gehirn können dadurch wachsen und durch Sprossung neue Verbindungen bilden», erklärt Schwab. Anschliessend erhalten die Patienten eine sechsmonatige Rehabilitation, um die neuen Nervenverbindungen zu trainieren – oder wieder zum Verschwinden zu bringen, wenn sie unnütz sind.

Die Hälfte der Patienten erhält ein Placebo, wobei sie und die behandelnden Ärzte nicht wissen, ob sie zur Kontrollgruppe gehören oder nicht. «Es ist nicht auszuschliessen, dass ein Placeboeffekt auftreten wird», sagt Schwab. Die Patienten könnten besonders motiviert sein und in der Reha härter trainieren.

Die Studie soll zeigen, ob die Therapie die Beweglichkeit der oberen Extremitäten um mindestens 40 Prozent verbessert im Vergleich zum Spontanverlauf. Konkret kann eine solche Verbesserung zum Beispiel bedeuten, dass bei einem Patienten, der seine Hand nur grob bewegen kann, am Ende feine Bewegungen möglich sind. Oder wenn er nur in der Lage ist, den Oberarm zu heben, durch die Therapie auch Unterarm und Hand angesteuert werden können. Daneben messen die Forscher auch Faktoren wie Blasenkontrolle, Schmerzen, Muskelspastik, Beinfunktion und generell Lebensqualität. «Das sind alles wichtige Parameter», sagt Schwab. «Es wäre ein riesiger Schritt, wenn die Patienten nachher ihre Blase kontrollieren könnten.»

Der Ausstieg von Novartis warf die Forscher zurück

Die im Sommer im Fachblatt «Neurorehabilitation and Neural Repair» veröffentlichte Vorgängerstudie zeigte vielversprechende Resultate. Eigentlich ging es bei der Untersuchung mit 52 Patienten in erster Linie darum, mögliche Nebenwirkungen und die richtige Antikörperkonzentration zu finden. Doch auch die beobachtete Wirkung ist ermutigend: «Bei einem Drittel der Patienten, die die volle Dosis erhielten, war der Verlauf viel besser als erwartet», sagt Schwab.

Für die 2006 gestartete Studie haben sich die Wissenschaftler um Schwab allerdings Zeit gelassen. «Wir waren deshalb vorsichtig», sagt Schwab. Mit gutem Grund. Bei Mäusen zeigte sich, dass die Tiere nach einiger Zeit Schizophrenie-ähnliche Symptome entwickelten, wenn ihnen das Nogo-Gen fehlte. «Beim Menschen haben wir das jedoch nie gesehen», so Schwab. Wahrscheinlich vor allem, weil die Verabreichung des Antikörpers nur über kurze Zeit erfolgt.


Video: Neue Therapie lässt Gelähmte wieder gehen

Drei Querschnittgelähmte können dank eines neuen Rehabilitationsprogramms wieder die Beine bewegen und mit Unterstützung sogar gehen.


Der Hauptgrund für die lange Pause bis zum Start einer grossen Phase-2-Studie liegt im Ausstieg von Novartis. «Wir hatten eine sehr gute Zusammenarbeit, doch 2013 liess das Unternehmen aus strategischen Gründen die gesamte Neuroforschung fallen», sagt Schwab. Novartis war dabei nicht allein. Fast alle grossen Pharmafirmen zogen sich aus dem Bereich zurück und überliessen das Feld kleinen Biotechfirmen und Spin-offs. «Mich macht es wütend, wenn die Pharmamanager die hohen Medikamentenpreise mit ihren Forschungsbudgets rechtfertigen, nachdem sie alles ausgelagert haben», sagt Schwab.

Mit einem Schlag wurde die ganze Forschung um viele Jahre zurückgeworfen. Die Herstellung des Antikörpers, die regulatorische Dokumentation für die ­Zulassungsbehörden, die Organisation der Multicenter-Studie ging von Novartis an die Zürcher Forscher über. «Wir mussten uns brutal reinknien und uns das Know-how erarbeiten», sagt Martin Schwab, der unfreiwillig vom Grundlagenforscher zum Wissenschaftsmanager wurde. Trotzdem schmunzelt er: «Wir haben viel gelernt.»

(Redaktion Tamedia)

Erstellt: 03.12.2018, 20:37 Uhr

Der lange Weg zum Nerven-Wachstumsfaktor

Die Geschichte von Nogo begann 1985 an der Universität Zürich. Martin Schwab arbeitete damals bereits seit elf Jahren mit Molekülen, die das Wachstum von Nerven anregen. Forscher hatten Substanzen identifiziert, die bei Fischen oder Salamandern nach einer Verletzung die Regeneration der Nervenzellen beförderten. Schwab fand die gleichen Stoffe auch in Ratten und Schweinehirnen vom Schlachthof – obwohl bei diesen Tieren wie beim Menschen kaputte Nerven in Rückenmark und Hirn nicht nachwachsen können. In einem Laborexperiment konnte Schwab zeigen, dass die Substanzen bei einem präparierten Beinnerv einer Ratte Wachstum auslösten, bei Zellen des zentralen Nervensystems jedoch nicht.

«Für mich war klar, dass es ein Molekül geben musste, das die Wirkung des Wachstumsfaktors und damit das Wachstum blockierte», so Schwab. 1990 gelang es ihm, Nerven zum Wachsen zu bringen, indem er das damals noch nicht charakterisierte Molekül mit einem Antikörper blockierte. «Das war schon noch was», sagt Schwab mit Understatement und lächelt. In Wahrheit war es eine Sensation: das erste Mal überhaupt, dass Zellen des zentralen Nervensystems eines Säugetiers zum Wachsen gebracht werden konnten.

Es sollte acht Jahre dauern, bis Schwabs Team diesen Wachstumsfaktor in reiner Form isoliert hatte. Sie nannten es Nogo. 2000 entschlüsselte Schwab dessen Gensequenz. Ab 2006 starteten die ersten Versuche bei Menschen.

Heute sind zwölf Hemmsubstanzen bekannt, die ähnlich wirken wie Nogo, jedoch weniger potent und nicht so gut untersucht sind. Wie viele andere Neuroforscher sieht Schwab die Zukunft in Kombinationen verschiedener Therapieansätze. (fes)

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