Der Trick mit dem schnellen Tiefgefrieren

Die drei Nobelpreisträger haben mit ihrer Forschung einen völlig neuen Blick auf die Moleküle des Lebens ermöglicht.

Trotz Widrigkeiten: Richard Henderson gelang es 1975 ein erstes schematisches Bild von Bacteriorhodopsin herzustellen. Bild: Keystone

Trotz Widrigkeiten: Richard Henderson gelang es 1975 ein erstes schematisches Bild von Bacteriorhodopsin herzustellen. Bild: Keystone

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Als Anfang 2015 Hunderte von Menschen in Brasilien an einem seltsamen Leiden mit Fieber, Hautausschlägen und Schmerzen am ganzen Körper erkrankten, tappten die Forscher zunächst im Dunkeln. Bald schon konnten sie den Erreger mit genetischen Tests aber dingfest machen: das Zika-Virus. Mithilfe der sogenannten Kryo-Elektronenmikroskopie gelang es Wissenschaftlern dann innert weniger Monate, die räumliche Struktur des Virus aufzuklären, und zwar bis hin zum letzten Atom. Das war ein wichtiger Schritt auf der Suche nach wirksamen Mitteln gegen das Virus, das unter anderem schwere Geburtsschäden verursachen kann.

Diese Methode, die Kryo-Elektronenmikroskopie, stand nun gestern im Rampenlicht. Für deren Entwicklung erhielten drei Forscher den Chemie-Nobelpreis, darunter der emeritierte Bio­physiker und Honorarprofessor an der Uni Lausanne, Jacques Dubochet aus Morges VD. Er ist der erste Nobelpreisträger der Schweiz seit 15 Jahren. Die beiden anderen Laureaten sind der Brite Richard Henderson vom MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge und der deutschstämmige US-Amerikaner Joachim Frank von der Columbia University in New York.

«Die Kryo-Elektronenmikroskopie hat die Biochemie in ein neues Zeitalter katapultiert», schreibt das Nobelkomitee in einer Würdigung der Arbeiten. Nie zuvor sei es so leicht gewesen, Livebilder von Biomolekülen wie etwa Prote­inen oder DNA einzufangen. So konnten Forscher in den letzten Jahren mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie die Struktur verschiedenster Moleküle bestimmen: von einem nadelartigen Fortsatz, mit dem Salmonellen Zellen angreifen, über Proteine, die Bakterien Resistenzen gegen Antibiotika verleihen, bis zu einem Sensor im Ohr, der dazu beiträgt, dass wir hören können.

Forscher, die auf dem Gebiet arbeiten, haben den Preis schon länger erwartet: «Das Kryo-Elektronenmikroskop hat die biologische Forschung komplett verändert», sagt Marek Cyrklaff vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung. Gebhard Schertler, Forschungsleiter am Paul-Scherrer-Institut (PSI) in Würenlingen AG, betont: «In den letzten Jahren hat es auf dem Forschungsfeld der Strukturbiologie einen richtigen Schub gegeben.» Die Grundlagen seien zwar schon viele Jahre alt, doch es habe lange gedauert, bis die Technik so weit war. Schertler arbeitete ab Ende der 80er-Jahre unter Preisträger Henderson und hat die Entwicklung eng miterlebt. «Heute sind diese Geräte täglich im Einsatz», sagt er. Insbesondere für die Erforschung pharmazeutischer Wirkstoffe habe sie auch einen grossen ökonomischen Nutzen.

Frustriert von Experimenten

Bis Mitte des 20. Jahrhunderts hatten Forscher keine Ahnung, wie Proteine oder Erbgutmoleküle räumlich aufgebaut sind. Dann begannen britische Wissenschaftler, Eiweisse mit Röntgenstrahlen zu untersuchen, was die ersten Bilder von Biomolekülen lieferte. Anfang der 80er-Jahre erhielt die Röntgenkristallografie Konkurrenz von der magne­tischen Kernresonanzspektroskopie (NMR), für deren Entwicklung die beiden Schweizer Richard Ernst (1991) und Kurt Wüthrich (2002) je den Chemie-Nobelpreis erhielten. Beide Methoden, die Röntgenkristallografie und NMR hatten jedoch Mängel. So erforderte die Röntgenmethode, dass sich die Moleküle in Kristallen anordnen, und NMR eignete sich nur für kleine Proteine.

Richard Henderson war einer der Ersten, die Anfang der 70er-Jahre, frustriert von den vielen missglückten Rönt­genkristallografie-Experimenten, auf Elektronenmikroskopie setzten. Damals schien das Unterfangen aussichtslos. Zum einen braucht die Methode ein Vakuum, was Biomoleküle kaputtgehen lässt, weil das Wasser verdampft. Zum andern verbrennt der starke Elektronenstrahl, den es für hochaufgelöste Bilder braucht, das biologische Material.

Henderson gelang es trotz dieser Widrigkeiten, 1975 ein erstes schematisches Bild von Bacteriorhodopsin herzustellen. Dieses Eiweiss ist in der Membran bestimmter Bakterien eingebettet, wo es aus Sonnenlicht Energie gewinnt. 15 Jahre später hatte Henderson die Methode so weit verfeinert, dass er die Struktur von Bacteriorhodopsin bis auf die Ebene der Atome auflösen konnte. Joachim Frank, der zweite Preisträger, entwickelte parallel dazu eine Methode, um die 3-D-Struktur von frei beweglichen Molekülen zu bestimmen. Bald kam auch die Idee auf, die Proben vorgängig einzufrieren, um das Verdampfen im EM zu verhindern. Nur: Die dabei entstandenen Wasserkristalle störten die biologischen Strukturen so sehr, dass die Bilder unbrauchbar wurden.

Hier kommt nun Jacques Dubochet ins Spiel, der Waadtländer Biophysiker. Anfang der 80er-Jahre, er leitete damals am Europäischen Molekularbiologie-­Labor (EMBL) in Heidelberg eine Forschungsgruppe, versuchte er ein Phänomen zu nutzen, das man in der Physik bereits kannte: Er kühlte die Proben schnell tief, sodass keine Kristalle entstehen konnten, sondern eine Art Glas, «vitrifiziertes Wasser». Anfängliche Versuche mit flüssigem Stickstoff schei­terten. Erst als er Ethan als Kühlmittel testete, funktionierte das Schockfrieren: Dubochet hatte als Erster Biomole- küle verglast.

«Forscherkollegen kritisierten ihn, weil er sich so lange nur mit Wasser beschäftigte», erinnert sich Marek Cyr­klaff. «Das war typisch für ihn: Die visionäre Idee kombiniert mit Beharrlichkeit und Sinn für kleinste Details», sagt der Biologe, der am EMBL Mitarbeiter von Dubochet war und heute noch mit ihm befreundet ist. Der Nobelpreis verleiht den Strukturbiologen zusätzlichen Schub: «Das Gebiet wird sich nun noch dynamischer entwickeln», erwartet PSI-Forscher Schertler. Die Schweiz müsse deshalb investieren, um kompetitiv zu bleiben.

Erstellt: 04.10.2017, 22:31 Uhr

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