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Trotz neuem Therapieansatz: Grundsätzliche Zweifel an der AlzheimerforschungNeuer Therapieansatz für Alzheimer

Obwohl die Grundlagenforscher neue Entdeckungen machen, scheitern viele Ansätze beim Patienten. Nun fragen Alzheimerforscher, ob die Pharmafirmen die richtigen Medikamente entwickeln.Obwohl Grundlagenforscher neue Entdeckungen machen, scheitern viele Ansätze beim Patienten. Entwickeln die Pharmafirmen überhaupt die richtigen Therapien?

Von Anke Fossgreen US-Forscher haben einen neuen Ansatz gefunden, um zukünftig die Ablagerungen im Gehirn von Alzheimerpatienten zu bekämpfen. Das berichtete das Team um Paul Greengard von der Rockefeller- Universität in New York letzte Woche in der Fachzeitschrift «Nature». Die Forscher haben zwar «nur» ein winziges Protein entdeckt. Doch dieses hat eine wichtige Funktion im Prozess, bei dem sich im Gehirn von Betroffenen krankhafte Proteinbruchstücke ablagern. Um diese Ablagerungen herum gehen die Nervenzellen des Gehirns bei den Alzheimerpatienten zugrunde. Diese Beta-Amyloid genannten Proteinbruchstücke werden von zwei molekularen Scheren aus einem grösseren Protein herausgeschnitten. Schon seit Jahren suchen Forscher nach Substanzen, die diese Scheren hemmen können, sodass kein Beta-Amyloid mehr entsteht. Das Problem war bisher jedoch, dass diese Scheren nicht nur das Vorläuferprotein für das gefährliche Beta-Amyloid schneiden, sondern auch eine Vielzahl anderer Proteine, die zum Teil wichtige Funktionen haben. Deshalb können diese hemmenden Substanzen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Sie schädigen zum Beispiel die Haut, den Verdauungstrakt oder das Immunsystem und können gar die Haarfarbe von behandelten Patienten verändern. Greengard und sein Team erforschen seit längerem eine Substanz, die Ärzte eigentlich zur Therapie von Krebs einsetzen. Sie fanden heraus, dass der Wirkstoff Imatinib im Reagenzglas verhindert, dass sich Beta-Amyloid bildet. Nun haben sie entdeckt, warum: Das Antikrebsmittel hemmt ein winziges Protein, das gezielt eine der Scheren, die Gamma-Sekretase, anschaltet, und zwar nur, wenn sie Beta-Amyloid herausschneidet. Als die Wissenschaftler das winzige Protein ausser Gefecht setzten, sank die Menge an schädlichem Beta-Amyloid deutlich. Es ist jedoch nicht möglich, das Krebsmedikament Imatinib einfach zur Alzheimertherapie zu nutzen, denn der Wirkstoff gelangt nicht ins Gehirn. Paul Greengard und sein Team werden zweifellos die Suche nach ähnlichen Stoffen eröffnen, die ebenso gezielt die Gamma-Sekretase hemmen können, heisst es in einem Kommentar in «Nature». Studien abgebrochen Bisher waren die Versuche, die Gamma-Sekretase bei Patienten zu hemmen, nicht erfolgreich. Erst vor zwei Wochen gab die Firma Eli Lilly bekannt, dass sie sofort zwei Phase-3-Studien mit einem Gamma-Sekretase-Hemmstoff abbrechen musste. Mehr als 2600 Alzheimerpatienten hatten über Monate den Wirkstoff Semagacestat oder eine Scheinsubstanz erhalten. Die Studie musste gestoppt werden, als die Ärzte feststellten, dass die Patienten, die den Wirkstoff erhalten hatten, vermehrt Hautkrebs bekamen. Zudem verschlechterten sich die geistigen Fähigkeiten der Patienten, welche die Hemmsubstanz erhielten, sogar noch schlimmer als bei der Kontrollgruppe. Diese Beobachtung können die Forscher bisher nicht erklären. Eine Vermutung ist, dass die Substanz nicht ausgereift ist – eine andere bezweifelt den Grundsatz der Behandlung. Therapieren die Forscher überhaupt an der richtigen Stelle? Sind wirklich die Ablagerungen im Gehirn die Hauptursache für die Alzheimerkrankheit? Diese ketzerischen Fragen äusserte zum Beispiel Alzheimerforscher Lon Schneider von der University of Southern California gegenüber der «New York Times». Angenommen, es sind tatsächlich nicht die Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn die Hauptursache für die Krankheit, so sind die meisten Firmen, die Arzneien gegen das fortschreitende Vergessen entwickeln, auf dem Holzweg. Bengt Winblad vom Karolinska-Alzheimer-Forschungszentrum im schwedischen Huddinge hat zusammen mit Kollegen eine Übersicht über alle derzeit getesteten Substanzen zusammengestellt («Lancet Neurology», Bd. 9, S. 702). Tatsächlich zielen die meisten Studien darauf, die Proteinbruchstücke Beta-Amyloid bei den Patienten zu verringern. Nur wenige Studien haben ein anderes, ebenfalls für die Alzheimerkrankheit charakteristisches Protein im Visier, das sogenannte Tau-Protein. Dieses Protein bindet an das Zell-Skelett, im Inneren einer Zelle. Bei Alzheimerpatienten liegt es allerdings in einer ungewöhnlichen Form vor. Es bildet Fäden, die ebenfalls Nervenzellen absterben lassen. Winblad und seine Kollegen plädieren dafür, vom «Ein-Protein-ein-Arzneimittel-Denken» bei der Alzheimerkrankheit loszukommen. Vermutlich müssen mehrere Wirkstoffe, die an verschiedenen Stellen angreifen, die Krankheit bekämpfen. Doch bis dahin ist es noch ein weiter Weg.

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